Sử dụng thuốc lợi tiểu

Trong điều trị, nhiều trường hợp người thầy thuốc phải dùng thuốc lợi tiểu để giải quyết tình trạng quá tải nước và muối hoặc làm giảm muối như trong đều trị tăng huyết áp. Thuốc lợi tiểu là những thuốc có khả năng làm tăng thải trừ qua thận nước, muối và các thành phần khác của nước tiểu. Để sử dụng thuốc lợi tiểu có hiệu quả chúng ta cần hiểu rõ quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống thận và cơ chế tác dụng của các loại thuốc lợi tiểu cũng như các tác dụng phụ của thuốc lợi tiểu.

---

1. NHẮC LẠI QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN NATRI, NƯỚC CỦA TẾ BÀO ỐNG THẬN VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC LỢI TIỂU

Quá trình tạo và bài xuất nước tiểu của thận được thực hiện thông qua 3 cơ chế chính: Lọc máu ở cầu thận, tái hấp thu và bài tiết các chất ở ống thận. ở người trưởng thành, mỗi ngày cả 2 thận tạo ra khoảng 180 lít dịch lọc, nhưng ống thận đã tái hấp thụ lại 178,5 lít và chỉ có 1,5 lít nước tiểu (bằng 1% lượng dịch lọc) được bài xuất trong 1 ngày. Mỗi ngày ở cả hai thận có khoảng 22 420 mmol Na⁺ được lọc ra dịch lọc cầu thận, sau đó ống thận tái hấp thu lại 22 330 mmol Na⁺, chỉ có khoảng 90 mmol Na⁺ được đào thải/ngày. Quá trình tái hấp thu Na⁺ xảy ra theo suốt dọc chiều dài của ống thận, phần lớn theo cơ chế chủ động, còn quá trình tái hấp thu nước chủ yếu theo cơ chế thụ động phụ thuộc vào tái hấp thu Na⁺. Để làm tăng lượng nước tiểu lên gấp đôi cần phải tăng mức lọc cầu thận lên 100 lần (điều này khó thực hiện) hoặc làm giảm 1% quá trình tái hấp thu của ống thận, do vậy phần lớn các thuốc lợi tiểu hiện nay là thuốc tác dụng lên quá trình tái hấp thu Na⁺ của ống thận.

Quá trình tái hấp thu một chất bất kỳ nào đó từ dịch lọc trong lòng ống thận đều liên quan đến ba bước vận chuyển: vận chuyển từ lòng ống thận vào tế bào biểu mô ống thận (bước vận  chuyển vào), vận chuyển từ trong tế bào ống thận ra dịch kẽ (bước vận chuyển ra), tái hấp thu các chất từ tổ chức kẽ vào huyết tương của lưới mao mạch quanh ống thận (Bước thứ ba). Bước thứ ba được vận chuyển chủ yếu do lực Starling.

+ Bước vận chuyển vào: Na⁺ và cả glucose, phosphat kể cả lactat và citrat đi vào tế bào ống thận qua màng tế bào nhờ hệ thống các chất vận chuyển. Một chất vận chuyển có thể mang một hay nhiều Na⁺, nồng độ cao của Na⁺ trong dịch lọc lòng ống thận kích thích các chất vận chuyển hoạt động.

+ Bước vận chuyển ra: Na⁺ trong tế bào được vận chuyển ra tổ chức kẽ nguyên dạng do hoạt động của “bơm” Na⁺, K⁺– ATPase. Cứ 3 Na⁺ trong tế bào được bơm vận chuyển qua màng tế bào ra dịch kẽ, thì có 2K⁺từ trong dịch kẽ được vận chuyển  vào trong tế bào.

“Bơm” có ở màng bào tương tế bào phía tổ chức kẽ, năng lượng cho “bơm” hoạt động do quá trình thuỷ phân ATP cung cấp.

1.1. Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống lượn gần

+ Ống lượn gần tái hấp thu 60 – 80% lượng Na⁺ dịch lọc, một phần được tái hấp thu thụ động nhưng phần lớn theo cơ chế tích cực. Quá trình tái hấp thu Na⁺ ở đây được thực hiện qua 2 con đường:

– Con đường qua tế bào: quá trình tái hấp thu Na⁺ từ dịch lòng ống lượn vào trong tế bào, thực hiện nhờ chất vận chuyển Na⁺/H⁺. Chất vận chuyển này là một loại protein, tốc độ vận chuyển được điều hòa bởi vị trí nhạy cảm với pH của chất vận chuyển, tốc độ vận chuyển tăng khi pH tế bào trở nên acid. Quá trình vận chuyển Na⁺ từ tế bào vào dịch kẽ được thực hiện do bơm Na⁺,K⁺, ATPase. Để tái hấp thu 9 mol Na⁺ cần tiêu thụ 1 mol ATP.

– Con đường qua khe gian bào: ở đoạn ống lượn gần, Na⁺ đi qua con đường khe gian bào dễ dàng hơn là con đường vận chuyển qua tế bào, do sự chênh lệch điện thế dương phía lòng ống, vì vậy lượng Na⁺ được tái hấp thu cùng với nước theo con đường này nhiều hơn theo con đường vận chuyển qua tế bào. Năng lượng cung cấp từ ATP chỉ tiêu thụ cho con đường vận chuyển qua tế bào, quá trình vận chuyển Na⁺ theo con đường qua khe gian bào không tiêu thụ ATP.

+ Cl^– được tái hấp thu thụ động qua khe gian bào, con đường qua khe gian bào ở ống lượn gần có tính thấm chọn lọc, Cl^– có tính thấm cao nên di chuyển từ dịch lòng ống lượn qua khe gian bào vào dịch kẽ do sự chênh lệch nồng độ.

+ Tái hấp thu HCO₃^– được điều chỉnh bởi nồng độ ion H⁺ ở dịch lòng ống lượn. H⁺ được vận chuyển từ trong tế bào vào lòng ống lượn do trao đổi Na⁺/H⁺ kết hợp với HCO₃^– ở trong lòng ống lượn để tạo thành H₂CO₃. H₂CO₃ được phân giải thành H₂O và CO₂. CO₂ dễ dàng đi qua màng bào tương vào nội bào, rồi kết hợp với nước để tạo lại H₂CO₃ nhờ cacbonnic anhydrase có mặt ở màng tế bào phía lòng ống, sau đó H₂CO₃ phân ly thành H⁺ và HCO₃^– được vận chuyển từ trong tế bào vào dịch gian bào nhờ hệ thống vận chuyển đặc biệt. Kết quả là HCO₃^– được tái hấp thu, làm cho nồng độ HCO₃^– trong dịch lòng ống lượn thấp còn trong dịch kẽ lại cao. Con đường qua khe gian bào ở ống lượn gần có tính thấm thấp với HCO₃^–, nên HCO₃^– không thể ngấm ngược trở lại lòng ống lượn

+ Các chất hoà tan như D. glucose, amino acid hoặc phosphat được vận chuyển từ lòng ống lượn vào trong tế bào nhờ các chất vận chuyển. Màng của diềm bản chải tế bào ống lượn gần phía lòng ống có nhiều chất vận chuyển như vậy.

Với cơ chế trên gợi ý rằng nếu ức chế vận chuyển Na⁺ hoặc HCO₃^– ở ống lượn gần sẽ gây lợi tiểu mạnh. Muốn vậy cần ức chế chất vận chuyển Na⁺/H⁺ và nhóm thuốc lợi tiểu ức chế cacbonic anhydrase (CA) như acetazolamid để gây lợi tiểu. Acetazolamid ức chế cacbonic anhydrase, làm giám tái hấp thu HCO₃^–, nhưng tác dụng lợi tiểu bị giảm đi bởi tái hấp thu Na⁺ ở ống lượn xa tăng, vì tăng dòng nước tiểu tới đoạn này, do đó khả năng lợi tiểu của acetazolamid là rất yếu. Mặt khác HCO₃^– bị mất qua nước tiểu nhiều có thể dẫn đến toan huyết chuyển hoá và kiềm hoá nước tiểu, do đó các thuốc thuộc nhóm này ít được sử dụng trong các bệnh thận.

1.2. Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào quai Henle

Lưu lượng nước tiểu qua quai Henler trung bình 60 ml/phút, nước được tái hấp thu thụ động ở nhánh xuống do tính ưu trương của dịch kẽ vùng tuỷ thận, Na⁺ được tái hấp thu chủ động ở nhánh lên của quai Henler.

+ ở nhánh lên phần dày của quai Henle, Na⁺ được vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống vào trong tế bào nhờ chất vận chuyển Na⁺, 2Cl­^–, K^+.. Chất vận chuyển này có ở màng tế bào nhánh lên quai Henle phía lòng ống. Quá trình vận chuyển Na⁺ từ trong tế bào vào màng dịch kẽ nhờ bơm Na⁺, K⁺ – ATPase ở màng tế bào phía dịch kẽ.

Na⁺ còn được vận chuyển từ lòng ống vào dịch kẽ theo con đường qua khe gian bào do điện thế dương phía lòng ống. Quá trình vận chuyển Na⁺ ở đây bao gồm: 3Na⁺ vận chuyển qua tế bào nhờ hệ vận chuyển Na⁺,K⁺– ATPase, và 3Na⁺ khác được vận chuyển qua khe gian bào, còn 6 ion Cl^– kết hợp hoàn toàn được vận chuyển qua tế bào nhờ chất vận chuyển Na⁺, 2Cl^–, K⁺.

+ K⁺ được vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống vào tế bào nhờ chất vận chuyển Na⁺, 2Cl, K⁺. Sau khi qua màng vào trong tế bào, K⁺ hầu như hoàn toàn quay trở lại lòng ống qua kênh K⁺ ở màng tế bào phía lòng ống. Quá trình quay trở lại lòng ống của K⁺ được điều chỉnh bởi pH nội bào, quá trình này tăng khi pH nội bào kiềm, pH nội bào có xu hướng tăng kiềm giảm acid.

+ Qúa trình quay trở lại lòng ống của K⁺ cùng với tái hấp thu Cl­^– tạo ra lòng ống mang điện thế dương 6 đến 15 mV. Do lòng ống mang điện thế dương đã đẩy dòng Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ và cả Na⁺ qua khe gian bào vào dịch kẽ. Khe gian bào ở đoạn này có tính thấm nước rất thấp, phức hợp nối hai tế bào là các sợi đan chéo nhau như bện thừng chỉ cho các ion nhỏ và ion dương chọn lọc đi qua.

Cơ chế trên gợi ý rằng nếu ức chế tái hấp thu Na⁺ ở nhánh lên quai Henle sẽ gây lợi tiểu mạnh. Trong lâm sàng thường dùng thuốc lợi tiểu furosemid, các thuốc thuộc nhóm này có cùng cơ chế là gắn vào vị trí gắn Cl^– của chất vận chuyển Na⁺, 2Cl^–, K⁺ ức chế chất vận chuyển này, do đó ức chế tái hấp  thu Na⁺ và nước rất mạnh. Do thuốc lợi tiểu furosemid ức chế chất vận chuyển Na⁺, 2Cl^–, K⁺ nên làm tăng lượng Na⁺ đi tới ống lượn xa sẽ gây ra tăng bài tiết K⁺ ở ống lượn xa, vì vậy lợi tiểu Furosemid là thuốc lợi tiểu gây mất K^+.

1.3. Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống lượn xa

Lưu lượng nước tiểu ở ống lươn xa là 20 ml/phút, quá trình vận chuyển Na⁺ từ lòng ống lượn xa vào tế bào nhờ hệ vận chuyển NaCl ở màng tế bào phía lòng ống. Quá trình vận chuyển Na⁺  từ trong tế bào vào dịch kẽ do bơm Na⁺,K⁺– ATPase. Trong đoạn ống lượn xa, tái hấp thu Na⁺ được aldostreron điều chỉnh.

Trong lâm sàng người ta dùng thuốc lợi tiểu thiazid là chất ức chế chất vận chuyển NaCl ở phần đầu của ống lượn xa để gây lợi tiểu. Vì tăng  thải Na⁺ ở phần đầu của ống lượn xa, nên thiazid làm tăng nồng độ NaCl tới phần còn lại của ống lượn xa gây tác động lên maculadensa, do đó gây ra hiệu quả liên hệ ngược cầu – ống thận làm giảm mức lọc cầu thận. Ngay cả khi đủ nước mức lọc cầu thận vẫn giảm, do đó người ta cũng ít sử dụng thiazid ở bệnh nhân bị bệnh thận.

1.4. Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống góp

Lưu lượng nước tiểu ở ống góp là 5 ml/phút, natri được vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống góp vào trong tế bào qua kênh Na⁺ chọn lọc. Quá trình vận chuyển Na⁺ từ trong tế bào vào dịch kẽ nhờ bơm Na⁺, K⁺ – ATPase. Theo Burckhardt và Greger ở đoạn này tiêu thụ một phân tử ATP chỉ tái hấp thu được 1Na⁺, làm hiệu quả vận chuyển ở đây kém hơn các đoạn khác. Quá trình điều hòa tái hấp thu Na⁺ ở ống góp do aldosteron chi phối, khi có cường aldosteron thì Na⁺ được tái hấp thu tăng lên. ở đoạn này tái hấp thu Na⁺trao đổi với bài tiết K⁺ và H⁺, nên khi tăng aldosteron làm tăng tái hấp thu Na⁺ sẽ làm tăng mất K⁺. Trong lâm sàng người ta sử dụng các chất kháng aldosteron để hạn chế tái hấp thu Na⁺ làm  tăng bài niệu, do đó những  thuốc lợi tiểu kháng aldosteron là các thuốc không gây mất K⁺. Các thuốc kháng aldosteron có công thức hoá học tương tự  aldosteron, nên ức chế cạnh tranh với aldosteron.

Tái hấp thu Na⁺ ở ống góp còn bị ức chế bởi amilorid và triamtren, hai chất này ức chế kênh Na⁺ ở màng tế bào phía lòng ống góp. Do ức chế kênh Na⁺ nên nó gián tiếp làm giảm bài tiết K⁺ qua kênh K⁺, vì vậy chúng là thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺, tác dụng lợi tiểu của các chất này ở mức trung bình.

2. CÁC  LOẠI  THUỐC LỢI  TIỂU

2.1. Nhóm thuốc lợi tiểu gây mất kali

2.1.1. Thuốc lợi tiểu có thuỷ ngân

+ Biệt dược: novurit ống 1 ml có 0,1g muối thuỷ ngân và 0,05g theophylin. Thuốc tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 1 ống/lần ´ 1 – 2 lần/tuần (không dùng quá 0,1 g/lần). Hiện nay ít dùng vì độc tính của thuốc (thuốc độc bảng B) và đã có các loại thuốc lợi tiểu mạnh ít độc thay thế (furosemid).

+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu Na⁺ ở ống lượn gần.

+ Hấp thu và thải trừ: thuốc được hấp thụ nhanh, gây bài niệu tối đa sau 1 giờ, tác dụng kéo dài 5 – 6 giờ, thuốc được bài tiết qua thận 97%.

+ Chỉ định: phù do suy tim, xơ gan và các trường hợp cấp cứu khi các thuốc lợi tiểu mạnh khác không còn tác dụng.

+ Chống chỉ định:

–  Bệnh thận

– Suy gan nặng

– Hội chứng chảy máu

+ Tác dụng phụ và độc tính:

– Ngộ độc thuỷ ngân khi dùng liều cao, biểu hiện có vị tanh kim loại ở miệng, viêm lợi, buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Điều trị ngộ độc dùng dung dịch BAL 10% tiêm tĩnh mạch 3 – 4 ml/ngày trong 2 – 5 ngày.

– Không dung nạp thuốc biểu hiện mẩn ngứa, nổi mề đay, ban dạng sởi, ban xuất huyết, phản ứng toàn thân vã mồ hôi, rét run, chóng mặt.

– Rối loạn điện giải: giảm natri, kali, clo máu.

2.1.2. Nhóm thuốc ức chế cacbonic anhydrase

+ Biệt dược:

– Acetazonlamid dạng viên hàm lượng 0,25 g, dạng ống tiêm 5 ml chứa 0,25 g natri acetazolamid tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 5 – 10 mg/kg cách 6 giờ/lần.

– Funorit (diamox) dạng viên hàm lượng 0,25 g.

Uống 2 – 4 viên/ngày trong 3 – 5 ngày, nếu điều trị kéo dài thuốc mất tác dụng vì toan hoá.

 Vị trí tác dụng: thuốc tác dụng lên ống lượn gần do ức chế men cacbonic anhydrase làm giảm tái hấp thụ bicacbonat do đó làm tăng đào thải CO₂. Cacbonic anhydrase cũng có mặt trong một số cấu tạo của mắt, ở dịch tiền phòng thấy nồng độ bicacbonat cao ,dưới tác dụng của acetazolamid làm giảm nhãn áp nên thuốc được sử dụng trong điều trị những người tăng nhãn áp.

+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng tối đa sau uống 4 giờ, tác dụng kéo dài 8 giờ.

+ Chỉ định:

– Phù do tim

– Bệnh tăng nhãn áp mạn tính

– Chứng động kinh (động kinh cơn nhỏ, động kinh sau chấn thương) vì ức chế cacbonic anhydrase nên làm giảm số lượng dịch não tuỷ.

+ Chống chỉ định:

– Suy thận, nhiễm acid tăng clo do thận

– Xơ gan: thuốc gây toan máu, dễ làm xuất hiện hôn mê gan

– Bệnh tâm phế mạn hoặc các bệnh phổi mạn, suy hô hấp có tăng CO₂ máu vì thuốc làm giảm tái hấp thu HCO₃^– là chất cần để trung hòa trạng thái thừa CO₂ trong tổ chức, gây nhiễm toan máu.

2.1.3. Các hợp chất khác của sulfonamid

+ Biệt dược:

– Indapamid (fludex) dạng viên 2,5 mg cho uống 2,5 – 5 mg/ngày

– Natrilix: dạng viên 1,5 mg cho uống 1- 2 viên/ngày

+ Vị trí tác dụng: ức chế tái hấp thu natri ở ống lượn gần gây lợi tiểu, ngoài ra thuốc còn gây giãn mạch. Thuốc không hoặc ít ảnh hưởng đến lưu lượng máu qua thận, tuy nhiên tác dụng lợi tiểu giảm khi chức năng thận giảm. Thuốc làm giảm sức cản ngoại vi mà không làm ảnh hưởng đến cung lượng tim, không ảnh hưởng xấu lên nồng độ lipid huyết tương, làm giảm chiều dày thành thất trái ở bệnh nhân tăng huyết  áp nên là thuốc được lựa chọn điều trị tăng huyết áp.

+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng sau uống 1 – 2 giờ, kéo dài 18 giờ, thải trừ  chủ yếu qua thận.

+ Tác dụng phụ:

– Giảm K⁺ máu

– Tăng acid uric máu, tăng glucose máu

– Dị ứng: ở bệnh nhân dị ứng với sulfonamid biểu hiện mẩn ngứa, nổi mề đay.

+ Chống chỉ định: người suy thận, suy gan nặng,  tai biến mạch máu não mới.

2.1.4. Nhóm thuốc lợi tiểu quai

+ Biệt dược:

– Furosemid: dạng ống tiêm 20 mg, lasix, lasilix dạng viên 40 mg

– Acid etacrynic (edecrin, uregit): dạng ống tiêm 50 ml có 0,05 g, dạng viên 0,05g.

+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu natri ở nhánh lên quai Henle, tác dụng lợi tiểu mạnh vì làm giảm tính ưu trương của dịch kẽ vùng tuỷ thận do đó làm giảm tái hấp thu nước ở nhánh xuống của quai Henle và ống góp đồng thời tạo ra lượng lớn dịch đi tới ống lượn xa vượt khả năng tái hấp thu natri và nước ở ống lượn xa.

+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng sau uống 30 phút, tác dụng tối đa sau 1 – 2 giờ, kéo dài 4 – 6 giờ. Đường tiêm tĩnh mạch tác dụng sau vài phút, kéo dài 2 giờ. Thuốc được ống lượn gần bài tiết do đó các chất khác được bài tiết ở ống lượn gần có tác dụng ức chế cạnh tranh với furosemid chẳng hạn allopurinol. Nếu tiêm tĩnh mạch thuốc có tác dụng gây giãn  tĩnh mạch, do đó làm giảm nhanh chóng tiền  gánh, đặc điểm này rất có lợi khi điều trị suy tim nặng, hoặc phù phổi cấp.

+ Chỉ định:

– Phù nặng do mọi nguyên nhân, đặc biệt các trường hợp cần lợi tiểu mạnh và nhanh như phù phổi cấp, hen tim, phù não..

+ Chống chỉ định:

– Dị ứng với sulfamid

– Suy gan nặng

– Có thai nhất là tháng cuối vì nguy cơ mất nước và tai biến về máu ở thai nhi.

+ Tác dụng phụ:

Thuốc rất ít độc nhưng nếu dùng liều cao, kéo dài nhất là ở người già, người có triệu chứng mất nước hay những người có suy giảm chức năng thận nặng có thể có một số tác dụng phụ sau.

– Tụt huyết áp: vì tác dụng lợi tiểu mạnh gây giảm thể tích tuần hoàn.

– Rối loạn điện giải: làm giảm K⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺ máu có thể gây chuột rút, tetani, khi phối hợp với corticoid có thể gây giảm K⁺ máu nặng.

– Làm giảm Cl^–  gây nhiễm kiềm kín đáo

– Làm tăng acid uric máu, có thể gây khởi phát cơn gút cấp tính ở người có bệnh gút

– Làm tăng glucose máu nhất là ở những người có rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường.

– Có thể gây điếc do làm tổn thuơng dây thần kinh số VIII, nhất là khi phối hợp với thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid (streptomycin, kanamycin, gentamycin…) hoặc sử dụng liều cao ở người già, người có triệu chứng mất nước.

– Giảm sản tuỷ xương: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

2.1.5. Nhóm thuốc thiazid

+ Biệt dược:

– Hypothiazid: dạng viên 0,025 và 0,1 cho uống 50 – 100 mg/ngày

– Chlorothiazid: viên 0,25 cho uống 250 – 500 mg/ngày

– Cyclothiazid: viên 0,001 cho uống 1 – 2 mg/ngày

– Polythiazid: viên 0,001 cho uống 1 – 4 mg/ngày

+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu Na⁺ ở phần đầu ống lượn xa.

+ Hấp thu và thải trừ: thuốc tác dụng tối đa sau uống 2 – 4 giờ, tác dụng kéo dài 18 giờ, bài xuất chủ yếu qua thận, khi mức lọc cầu thận < 25 ml/phút thuốc mất tác dụng. Trong đái tháo nhạt có tác dụng như ADH cơ chế chưa rõ.

+ Chỉ định:

– Phù do suy tim, xơ gan

– Giữ nước do điều trị corticoid, oestrogen

– Tăng huyết áp

– Đái tháo nhạt

+ Chống chỉ định:

– Suy thận vì làm giảm mức lọc cầu thận

– Thai nghén và người cho con bú vì thuốc qua nhau thai và sữa

– Dị ứng với sulfamid

– Bệnh gút và bệnh đái tháo đường vì nguy cơ làm nặng bệnh

+ Tác dụng phụ:

– Không dung nạp thuốc: buồn nôn, ỉa chảy, mẩn ngứa, nổi mề đay, sốt

– Rối loạn chức năng thận, giảm mức lọc cầu thận, tăng ure và creatinin máu ở người có bệnh thận.

– Rối loạn điện giải: gây giảm K⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺ máu

– Gây tăng acid uric máu, tăng glucose máu

– Tăng lipid và LDL – C

2.2. Thuốc lợi tiểu không gây mất kali

2.2.1. Nhóm thuốc kháng aldosterol

+ Biệt dược:

– Spironolacton: dạng viên 0,1 cho uống 4 – 8 viên/ngày

– Aldacton: dạng viên 0,1 cho uống 4 – 8 viên/ngày

+ Vị trí tác dụng: thuốc tác dụng lên phần cuối ống lượn xa và ống góp. Do có công  thức gần giống với aldosterol, nên ức chế cạnh tranh với aldosteron làm giảm tái hấp thu natri ở ống lượn xa và ống góp. Thuốc có tác dụng tốt ở bệnh nhân có cường aldosterol như trong xơ gan, bệnh thận không đáp ứng với corticoid, suy tim ứ huyết.

+ Hấp thu và thải trừ: Hấp thu và thải trừ chậm, tác dụng tối đa chỉ đạt được sau 4-5 ngày điều trị.

+ Chỉ định:

– Bệnh tăng aldosterol nguyên phát

– Tăng aldosterol do dùng các thuốc lợi tiểu khác

– Phù kèm theo tăng aldosterol thứ phát

+ Chống chỉ định:

– Suy thận cả cấp và mạn tính vì nguy cơ tăng kali máu

– Tăng kali máu

– Suy gan giai đoạn cuối

– Người cho con bú và thai nghén

+ Tác dụng phụ:

– Mất nước, tụt huyết áp nếu dùng thuốc tới khi hết hẳn phù vì thuốc có tác dụng kéo dài, do đó phải ngừng thuốc trước khi hết hẳn phù.

– Thuốc không gây mất K⁺ nên có thể gây tăng K⁺ máu, tăng nồng độ ure máu ở bệnh nhân suy thận.

2.2.2. Nhóm triamteren

+ Biệt dược: Triamteren dạng viên 50 mg, cho uống 50 – 150 mg/ngày.

+ Vị trí tác dụng: Trực tiếp ức chế trao đổi Na⁺ với K⁺ và H⁺ ở ống lượn xa và ống góp theo cơ chế gần giống với aldosterol, nếu dùng đơn độc thuốc có tác dụng kém.

+ Chỉ định:

– Phù, đặc biệt do xơ gan và thận hư

– Phối hợp với các thuốc lợi tiểu gây mất kali

+ Chống chỉ định:

– Suy thận cấp và suy thận mạn vì nguy cơ tăng kali máu

– Các trường hợp tăng kali máu

2.2.3. Nhóm amilorid

+ Biệt dược:  amilorid dạng viên 5 mg, cho uống 5 – 10 mg/ngày

+ Vị trí tác dụng: tương tự như triamteren

Các thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺ không gây tăng đường máu hoặc acid uric máu, có thể dùng cho các bệnh nhân dễ bị các tác dụng phụ trên. Phải cho thuốc trong thời gian ít nhất 2 tuần trước khi điều chỉnh liều lượng để đánh giá đúng kết quả.

+ Tác dụng phụ của nhóm thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺: kích thích ống tiêu hoá, ngủ gà, vú to, liệt dương, mất kinh, kéo dài thời gian bán huỷ của digoxin.

2.3. Nhóm thuốc kết hợp

Để khắc phục nhược điểm của thuốc lợi tiểu gây giảm K⁺ máu người ta phối hợp 2 loại thuốc lợi tiểu mất K⁺và không mất K⁺.

+ Moduretic: amilorid + thiazid.

+ Cycloteriam: triamteren + thiazid.

2.4. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu

Bao gồm các chất có áp lực thẩm thấu cao, được lọc dễ dàng qua cầu thận, ít bị tái hấp thu ở ống thận, gây tăng áp lực thẩm thấu của dịch lọc trong lòng ống thận nên kéo theo nước gây lợi tiểu, thuốc hay được dùng là manitol.

Manitol dung dịch 10%, 15%, 20% liều có thể dùng 100 – 300 ml/ngày, truyền tĩnh mạch nhanh. Thận trọng trong suy tim vì làm tăng gánh tuần hoàn. Trong suy thận cấp có vô niệu, liều đầu dùng dung dịch 20% truyền tĩnh mạch nhanh 100 ml, nếu có đáp ứng (sau 3 giờ đạt ³ 120 ml nước tiểu, mỗi giờ 4 ³ ml) có thể truyền tiếp liều thứ hai, nếu không đáp ứng phải ngừng vì có thể gây hoại tử ống thận do tăng áp lực thẩm thấu. Thuốc có tác dụng chống phù não rất tốt.

2.5. Một số chất có tác dụng lợi tiểu

+ Nhóm xanthyl: theophylin viên 0,1, synthophylin, aminophylin ống 0,24, thuốc làm tăng tần số tim, giãn mạch làm tăng dòng máu thận do đó làm tăng mức lọc cần thận có tác dụng lợi tiểu nhẹ. Thuốc có lợi trong phù phổi cấp vì còn tác dụng làm giãn cơ trơn phế quản.

+ Nước sắc tầm gửi cây gạo, nước sắc râu ngô, nước sắc bông mã đề, nước sắc rễ cỏ tranh, nước sắc tua rễ đa là các thuốc đông y có tác dụng lợi tiểu.

+ Canh rau cải, cải bắp…

3. CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG THUỐC LỢI TIỂU TRONG MỘT SỐ BỆNH

3.1. Suy tim

Sử dụng thuốc lợi tiểu phối hợp với hạn chế muối  và nước có tác dụng làm giảm tiền gánh, cải thiện triệu chứng lâm sàng của suy tim nhẹ và vừa. Với suy tim cấp, mục tiêu cần đạt là thải được 0,5 -1 lít nước tiểu/ngày (làm giảm 0,5 – 1 kg cân nặng/ngày), phải  theo dõi chặt chẽ để đề phòng giảm thể tích tuần hoàn, tụt huyết áp, rối loạn điện giải, giảm nồng độ K⁺ máu, dễ  gây nhiễm độc digoxin. Khi sử dụng thuốc lợi tiểu trong điều trị suy tim cần bổ xung K⁺ hoặc phối hợp thuốc lợi tiểu mất K⁺ với thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺.

+ Thuốc lợi tiểu nhóm thiazid: uống 50 – 100 mg/ngày, cho từng đợt ngắn 3 ngày/tuần, cần bổ xung K⁺, cho viên kaleorid 0,6 uống 2 – 4 viên/ngày hoặc panalgin ống 5 ml tiêm tĩnh mạch.

+ Thuốc lợi tiểu quai: lasix, lasilix, acid etacrynic, dùng khi cần lợi tiểu nhiều, suy tim nặng hay phù phổi cấp. Suy tim nặng có thể đáp ứng kém với thuốc lợi tiểu đường uống vì phù ở ruột làm giảm hấp thu, nhưng vẫn đáp ứng nhanh chóng khi tiêm qua đường tĩnh mạch với liều tương đương.

Đường uống cho 40 – 160 mg/ngày, tiêm tĩnh  mạch 20 – 40 mg/ngày tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân để điều chỉnh liều, cần bổ xung K⁺.

+ Thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺: spironolacton, triamteren, amilorid tác dụng kém trong điều trị suy tim nếu dùng đơn độc, nhưng nếu phối hợp với nhóm  thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai thường giữ được ổn định nồng độ K⁺ máu. Nếu dùng đơn độc phải theo dõi nồng độ K⁺ máu, nhất là khi dùng kèm với nhóm thuốc ức chế men chuyển (ACE) vì có nguy cơ làm tăng K⁺ máu.

+ Có thể dùng nhóm thuốc phối hợp: moduretic, andactazin, cycloteriam.

3.2. Tăng huyết áp

+ Nhóm thiazid được chọn dùng đầu tiên để điều trị tăng huyết áp nhẹ, thuốc làm giảm nộng độ Na⁺ thành mạch, làm giảm nhạy cảm của thành mạch với cathecolamin, do đó làm giảm sức cản của hệ tuần hoàn. Nhưng phải được điều trị  trong nhiều tuần mới thấy rõ tác dụng. Liều thông thường hypothiazid viên 25 mg cho uống 1 viên/ngày trên 4 tuần. Khi mức lọc cầu thận < 25 ml/phút thuốc không còn tác dụng, phải thay bằng loại thuốc lợi tiểu mạnh hơn như thuốc lợi tiểu quai.

+ Nhóm sulfonamid là thuốc được lựa chọn hiện nay để điều trị tăng huyết áp vì thuốc có nhiều ưu điểm vừa thải Na⁺ vừa có tác dụng giãn mạch, làm giảm độ dày thành thất trái, không gây biến đổi lipid máu như nhóm thiazid.

Fludex viên 2,5 mg uống 1 – 2 viên/ngày. Natrilix viên 1,5 mg uống 1 – 2 viên/ngày trong 3 – 4 tuần. Có thể phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác như thuốc chện beta giao cảm, chẹn dòng calci, ức chế men chuyển.

+ Cơn tăng huyết áp kịch phát hoặc tăng huyết áp ác tính cần dùng thuốc lợi tiểu mạnh: Nhóm thuốc lợi tiểu quai furosemid uống 80 – 160 mg/ngày hoặc tiêm tĩnh mạch 20 – 40 mg/lần cách 2 – 4 giờ/ lần.

+ Khi tăng huyết áp có suy thận, mức lọc cầu thận < 25 ml/phút nên dùng nhóm thuốc lợi tiểu quai.

3.3. Phù phổi cấp

Tốt nhất dùng furosemid hoặc acid etacrynic 40 – 80 mg tiêm tĩnh mạch chậm, nếu cần có thể dùng lại sau 15 – 30 phút. Tình trạng phù phổi giảm ngay tức khắc do tác dụng giãn tĩnh mạch làm tăng sức chứa máu của furosemid khi tiêm tĩnh mạch trước khi tác dụng lợi tiểu bắt đầu.

3.4. Bệnh thận

Trong các bệnh thận, không dùng lợi tiểu thuỷ ngân vì độc với thận, khi có suy thận không dùng nhóm thiazid vì thuốc làm giảm mức lọc cầu thận, và không dùng nhóm thuốc lợi tiểu không gây mất K⁺ vì có nguy cơ tăng K⁺ máu.

+ Suy thận cấp vô niệu, thiểu niệu:

– Furosemid ống 20 mg tiêm tĩnh mạch 4 ống/lần cách 4 giờ/lần, tuỳ theo đáp ứng để điều chỉnh liều. Nếu sau 48 giờ không có tác dụng phải ngừng thuốc và chỉ định lọc máu.

– Manitol 20% truyền tĩnh mạch nhanh 100 ml, nếu sau 3 giờ lượng nước tiểu đạt được 120 ml (40 ml/giờ) là có đáp ứng, có thể truyền tiếp liều thứ 2, nếu không đáp ứng phải ngừng truyền ngay để tránh gây hoại tử ống thận do tính ưu trương của manitol.

– Hội chứng thận hư

Nên dùng furosemid, nếu phù nhiều nên chọn đường tiêm tĩnh mạch vì đường uống hoặc tiêm bắp thuốc hấp thu chậm vì phù. Lasix ống 20 mg tiêm tĩnh mạch 1 – 2 ống/lần có thể 4 giờ tiêm 1 lần tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân để điều chỉnh.

Đôi khi cần truyền đạm hoặc dung dịch keo trước khi dùng thuốc lợi tiểu để kéo nước từ khoang gian bào vào lòng mạch nếu protein máu quá thấp mới gây được đáp ứng với thuốc lợi tiểu, hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu kháng aldosterol vì thường có cường aldosterol thứ phát. Dùng thuốc lợi tiểu phải đồng thời với điều trị cơ chế bệnh sinh bằng prednisolon hoặc thuốc ức chế miễn dịch mới duy trì được kết quả.

Cần chú ý trong hội chứng thận hư, mặc dù bệnh nhân phù to nhưng thể tích tuần hoàn thường giảm, nên khi đáp ứng với thuốc lợi tiểu cần chú ý rối loạn nước, điện giải có thể gây tụt huyết áp. Khi sử dụng thuốc lợi tiểu quai cùng với prednisolon có thể gây giảm kali máu nặng.

+ Suy thận: khi mức lọc cầu thận < 25 ml/phút phải dùng thuốc lợi tiểu mạnh mới gây được đáp ứng, thường dùng thuốc lợi tiểu quai từng đợt ngắn, chú ý không để tình trạng mất nước xẩy ra sẽ làm chức năng thận xấu đi.

3.5. Xơ gan

Do xơ gan, chức năng gan giảm không phân giải được aldosterol, do đó thường có tình trạng cường aldoserol vì vậy nên chọn thuốc lợi tiểu nhóm kháng aldosterol.

4. TÁC DỤNG PHỤ VÀ TAI BIẾN KHI DÙNG THUỐC LỢI TIỂU

4.1. Rối loạn nước, điện giải

Hầu hết các thuốc lợi tiểu đều gây thải Na⁺, làm giảm nồng độ Na⁺, Cl^–, K⁺, Ca⁺⁺ máu, bệnh nhân thấy mệt mỏi, chuột rút, chướng bụng. Khi K⁺ máu giảm dễ gây nhiễm độc digoxin.

4.2. Tăng đường máu

Có thể làm khởi phát bệnh đái tháo đường hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường, vì làm giảm K⁺ máu gây rối loạn dung nạp glucose ở ngoại vi và làm giảm bài tiết insulin từ tụy.

4.3. Tăng acid uric máu

Có thể làm khởi phát cơn gút cấp ở bệnh nhân bị gút hoặc làm bệnh gút nặng thêm.

4.4. Gây ù tai, điếc không hồi phục

Nhóm thuốc lợi tiểu quai furosemid, acid etacrynic khi dùng liều cao kéo dài nhất là ở người già, người đang có tình trạng mất nước, bệnh nhân suy thận hoặc khi phối hợp với nhóm thuốc kháng sinh aminoglycosid (streptomycin, gentamycin, kanamycin…) có thể gây tổn thương dây thần kinh số VIII gây điếc không hồi phục.

4.5. Rối loạn các xét  nghiệm chức năng gan

Thuốc lợi tiểu có thể gây rối loạn các xét nghiệm chức năng gan và xuất hiện vàng da.

4.6. Phối hợp thuốc cần lưu ý

+ Khi phối hợp thuốc lợi tiểu quai với corticoid có thể gây giảm K⁺ máu nặng.

+ Thuốc lợi tiểu làm tăng tác dụng của thuốc kháng đông nhóm coumarin nên phải giảm liều thuốc kháng đông.

PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm