Độc tính trên thận liên quan đến sử dụng Vancomycin phối hợp với Piperacilin/Tazobactam

Trong năm 2017, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã ghi nhận được một số báo cáo độc tính trên thận điển hình liên quan đến vancomycin. Trường hợp đầu tiên, bệnh nhân nam, 29 tuổi, 79 kg, nhiễm trùng huyết Gram dương được chỉ định vancomycin, với liều 1-2 g/lần x 2 lần/ngày, từ ngày 16/10 đến ngày 29/10. Từ ngày 26/10 đến ngày 1/11, bệnh nhân được kê đơn phối hợp thêm piperacilin/tazobactam (không rõ liều dùng). Kết quả xét nghiệm chức năng thận của bệnh nhân vào ngày 28/10 cho kết quả độ thanh thải creatinin huyết thanh (Clcr) là 134 ml/ph. Sau đó, Clcr đã giảm còn 34 ml/ph vào ngày 30/10. Nồng độ vancomycin đo được là 42 microgam/ml. Trường hợp thứ 2, bệnh nhân nam, 26 tuổi, 58 kg, nhiễm trùng huyết Gram dương được chỉ định vancomycin (liều 1 g/lần x 2 lần/ngày) đồng thời với piperacilin/tazobactam (liều 4,5 g x 4 lần/ngày) từ ngày 28/10 đến ngày 31/10. Clcr của bệnh nhân trước điều trị bình thường (85 ml/ph), đến ngày 29/10 giảm còn 35 ml/ph. Nồng độ vancomycin đo được là 30,25 microgam/ml. Theo thang phân loại RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End stage kidney disease), bệnh nhân thứ nhất đã ở mức suy thận (tốc độ lọc cầu thận-GFR giảm >75% so với ban đầu) trong khi bệnh nhân thứ hai cũng đã có tổn thương thận (GFR giảm >50 so với ban đầu). Cả hai trường hợp này đều được ngừng vancomycin, theo dõi chặt chẽ chức năng thận và xử trí theo phác đồ suy thận cấp.

Vancomycin hiện vẫn là kháng sinh đầu tay trong điều trị tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA). Việc sử dụng kháng sinh này trong thực hành đang đứng trước nhiều thách thức bao gồm độ nhạy cảm của vi khuẩn giảm dần, dẫn đến phải xem xét xây dựng lại chế độ liều để đảm bảo hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của thuốc. Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến vancomycin thay đổi từ 5% đến 43% tùy từng nghiên cứu [9]. Việc xác định chính xác tỷ lệ này gặp nhiều khó khăn, một phần do bệnh nhân được sử dụng vancomycin đồng thời với nhiều thuốc cùng gây độc trên thận. Mặt khác, việc phối hợp nhiều thuốc cùng có độc tính trên thận cũng được coi là một trong những yếu tố nguy cơ rõ rệt làm tăng khả năng xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến vancomcyin. Các thuốc có khả năng gây độc tính trên thận thường gặp, bao gồm kháng sinh aminoglycosid, amphotericin B, aciclovir, các thuốc ức chế calcineurin (tacrolimus hoặc ciclosporin), hóa trị liệu (như cisplatin) và các thuốc cản quang dùng đường tĩnh mạch. Một số thuốc khác cũng có ảnh hưởng đến chức năng thận của bệnh nhân như thuốc vận mạch, thuốc lợi tiểu quai, các thuốc ức chế enzym chuyển hay NSAID cũng đã được coi là có thể liên quan đến làm gia tăng độc tính của thuốc [2]. Aminoglycosid và piperacilin/tazobactam được quan tâm nhất về khả năng gia tăng độc tính trên thận khi sử dụng phối hợp với vancomycin trong phác đồ kháng sinh. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng trước đây đều nhấn mạnh nguy cơ hiệp đồng làm tăng độc tính trên thận khi sử dụng vancomycin đồng thời với aminoglycosid. Trong khi đó, tổn thương thận cấp liên quan đến phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam mới chỉ được báo cáo lần đầu tiên vào năm 2011 nhưng đã trở thành một vấn đề được quan tâm trong thực hành, với nhiều bằng chứng được công bố liên tục trong y văn trong vòng vài năm trở lại đây [2].

Hiện tại, đã có 4 tổng quan hệ thống và phân tích gộp dựa trên các nghiên cứu quan sát về nguy cơ này. Phân tích gộp của Hammond và cộng sự (2017) từ 14 nghiên cứu quan sát, với 3549 bệnh nhân, đã cho thấy việc phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp so với phối hợp vancomycin và bất kỳ kháng sinh beta-lactam nào khác, với tỷ suất chênh (OR) hiệu chỉnh là 3,11 (khoảng tin cậy 95%: 1,77-5,47). Tuy nhiên, nguy cơ tổn thương thận cấp không khác biệt giữa nhóm phối hợp vancomycin và  piperacilin/tazobactam và nhóm sử dụng vancomycin đơn độc (OR hiệu chỉnh =2,50, khoảng tin cậy 95%: 0,41-15,44) [4]. Một phân tích gộp khác được tiến hành bởi Guiliano và cộng sự (2016) cũng cho kết quả tương tự về nguy cơ độc tính trên thận khi phối hợp hai kháng sinh này. Phân tích của Guiliano bao gồm 15 nghiên cứu quan sát, trong đó, có 7 nghiên cứu đã được đưa vào phân tích gộp của Hammond và cộng sự. Nguy cơ xuất hiện tổn thương thận cấp khi phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam tăng lên so với vancomycin dùng đơn độc hay phối hợp với các kháng sinh beta-lactam khác (OR = 3,649, khoảng tin cậy 95%: 2,1257-6,174). Ngược với phân tích gộp của Hammond đã trình bày ở trên, nguy cơ tổn thương thận cấp khi phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam tăng lên đáng kể so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng vancomycin đơn độc (OR = 3,980, khoảng tin cậy 95%: 2,749-5,763) [3]. Nguy cơ này tiếp tục được khẳng định trong phân tích gộp của Mellen và cộng sự được công bố năm 2017. Các tác giả đã tiến hành gộp 6 nghiên cứu quan sát với 963 bệnh nhân, trong đó, có 2 nghiên cứu so sánh phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam với vancomycin dùng đơn độc, 3 nghiên cứu so sánh với vancomycin phối hợp với cefepim và 1 nghiên cứu so sánh với phối hợp vancomycin-meropenem. Kết quả cho thấy, nguy cơ độc tính trên thận khi phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam tăng lên so với khi chỉ sử dụng vancomycin đơn độc hoặc vancomycin phối hợp với cefepim hay meropenem [6]. So với 3 tổng quan hệ thống trên, một phân tích gộp mới công bố năm 2018 có số lượng bài nghiên cứu được đưa vào tổng kết dữ liệu lớn nhất, với 15 nghiên cứu đã công bố và 17 bài tóm tắt hội nghị. Kết luận của phân tích này không thay đổi khi tái khẳng định nguy cơ độc tính trên thận khi phối hợp hai thuốc này. Tỷ lệ xuất hiện tổn thương thận cấp khi phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam là 22,9% so với chỉ 12,9% ở các nhóm đối chứng (đơn trị liệu vancomycin hoặc piperacilin/tazobactam, vancomycin kết hợp cefepim hoặc kháng sinh carbapenem) [5].

Cùng với tổng quan hệ thống và phân tích gộp, các phân tích hồi cứu dữ liệu với số lượng bệnh nhân lớn cũng tái khẳng định nguy cơ tổn thương thận cấp khi phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam. Một nghiên cứu hồi cứu trên 10.000 bệnh nhân người lớn không mắc bệnh thận, được dùng phối hợp hai thuốc trên hoặc đơn độc một trong hai thuốc được tiến hành trong 4 năm (từ năm 2010 đến năm 2014) cho thấy việc phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam làm tăng 2 lần nguy cơ so với việc sử dụng mỗi kháng sinh đơn độc, với chỉ số OR hiệu chỉnh lần lượt là 2,03 (khoảng tin cậy 95%: 1,74-2,39) và 2,31 (khoảng tin cậy 95%: 1,97-2,71) [8]. Không chỉ có các phân tích hồi cứu, gần đây, một nghiên cứu tiến cứu, đa trung tâm cũng đã được tiến hành để làm sáng tỏ vấn đề này. Trong đó, nghiên cứu này so sánh độc tính trên thận của vancomycin khi phối hợp với cefepim, meropenem hoặc piperacilin/tazobactam trên đối tượng bệnh nhân người lớn điều trị nội trú và sử dụng các thuốc trên trong tối thiểu 72 giờ. Kết quả cho thấy, tỷ lệ xuất hiện tổn thương thận cấp trên bệnh nhân phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam (29,8%) cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân dùng vancomycin cùng cefepim hoặc meropenem (8,8) (p < 0,001) [7].

Trên đối tượng bệnh nhân nhi, nguy cơ này cũng đã được làm rõ trong một phân tích hồi cứu đa trung tâm được tiến hành trong thời gian 5 năm (từ năm 2007 đến năm 2012), trên 1915 bệnh nhi được kê đơn đồng thời vancomycin và piperacilin/tazobactam hoặc vancomycin và một kháng sinh kháng trực khuẩn mủ xanh khác. Kết quả nghiên cứu cho thấy trong 157 trẻ xuất hiện tổn thương thận cấp liên quan đến kháng sinh, có đến 117 trẻ được kê đơn phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam [1].

Như vậy, mặc dù chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được tiến hành để làm sáng tỏ vấn đề trên, dữ liệu hiện có cho thấy phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam tiềm ẩn nguy cơ tăng độc tính trên thận so với khi phối hợp vancomycin với các kháng sinh beta-lactam khác. Cơ chế xuất hiện độc tính trên thận khi phối hợp hai kháng sinh này hiện chưa được chứng minh đầy đủ. Một trong những giả thuyết được nêu ra là tổn thương thận là hậu quả của tình trạng viêm kẽ thận dưới ngưỡng phát hiện trên lâm sàng liên quan đến piperacilin/tazobactam có thể bị khuếch đại bởi stress oxy hóa tạo ra bởi vancomycin. Khả năng làm giảm độ thanh thải của vancomcyin bởi piperacilin/tazobactam, dẫn đến tích lũy thuốc trong các nephron thận cũng đã được đề cập [10].

Trong thực hành lâm sàng, trong khi chờ đợi các khuyến cáo chính thức, nên tránh tối đa việc phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam. Ở các bệnh nhân có chỉ định kháng sinh chống tụ cầu đang được điều trị bằng piperacilin/tazobactam, thuốc thay thế cho vancomycin bao gồm kháng sinh nhóm oxazolidinon (như linezolid) hoặc daptomycin tùy theo loại nhiễm khuẩn. Linezolid không gây độc cho thận, có hiệu quả trên các chủng vi khuẩn Gram dương kể cả Enterococci kháng vancomycin, tuy nhiên cần lưu ý về nguy cơ tương tác thuốc tiềm tàng, độc tính trên huyết học và nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa khi dùng kéo dài. Daptomycin cũng không gây độc thận, có tác dụng cả trên Enterococci kháng vancomycin, tuy nhiên không được chỉ định trong viêm phổi do bị bất hoạt bởi chất hoạt diện của phổi. Lựa chọn thay thế cho piperacilin/tazobactam trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở bệnh nhân đang dùng vancomycin có thể là một kháng sinh beta-lactam khác có tác dụng chống trực khuẩn mủ xanh như cefepim hoặc ceftazidim, hoặc một kháng sinh carbapenem. Carbapenem là lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết có yếu tố nguy cơ nhiễm các chủng vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL). Tuy nhiên, cũng cần lưu ý, việc sử dụng rộng rãi carbapenem có thể dẫn đến bùng phát và lan rộng các chủng Acinetobacter baumannii và Enterobacteriaceae kháng carbapenem [10].

Tóm lại, xử trí độc tính trên thận liên quan đến phối hợp vancomycin và piperacilin/tazobactam trong thực hành, cần xem xét toàn diện các yếu tố về hoạt phổ kháng sinh, kết quả kháng sinh đồ và các dữ liệu dịch tễ học để lựa chọn thuốc hợp lý và hạn chế kháng thuốc. Ngoài ra, khi sử dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn huyết, cần lưu ý tránh tối đa phối hợp thêm các thuốc có độc tính trên thận khác bao gồm thuốc ức chế men chuyển, amphotericin B, tacrolimus, các thuốc lợi tiểu, tenofovir. Ở bệnh nhân nặng điều trị hồi sức tích cực, để giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận cấp trong thời gian sử dụng đồng thời hai kháng sinh trên, cần tránh sử dụng thuốc cản quang, đảm bảo bù đủ dịch và giám sát chức năng thận hàng ngày [10]. Ngoài ra, các yếu tố khác có liên quan rõ rệt đến tổn thương thận cấp do   vancomycin cũng cần được lưu ý, bao gồm: Kết quả định lượng nồng độ đáy của vancomycin trong huyết thanh cao (>20 mg/l), tổng liều vancomycin hàng ngày cao (>4 g/ngày), thời gian điều trị kéo dài (>7 ngày), bệnh nhân béo phì hoặc bệnh nặng. Ở những bệnh nhân này, liều dùng và cách dùng   vancomycin, đặc biệt khi phối hợp piperacilin/tazobactam, cần được giám sát chặt chẽ và tốt nhất nên kết hợp với theo dõi nồng độ thuốc trong máu [2].